裂谷熱病毒(Rift Valley fever virus，RVFV)屬于布尼亞病毒目白纖病毒科白蛉病毒屬。經蚊蟲傳播，可感染動物和人。RVFV可引起反芻動物流產，而且患病幼崽死亡率近100%，歷史上RVFV曾對畜牧業造成多次重創。人感染后通常出現發熱、頭痛、出血、休克等癥狀，嚴重者甚至死亡。2000年至2018年6月，全球向WHO通報RVFV重癥感染病例4830例，其中967例死亡病例，病死率近20%。然而，自1931年鑒定以來，目前仍無商業化的人用疫苗和特異性治療藥物。RVFV的流行地區主要集中在非洲，但是2000年，RVFV突破地域限制，登陸阿拉伯半島，在沙特阿拉伯和也門地區造成大范圍疫情。2016年，我國也報道一例輸入病例。因此，RVFV是典型的、可造成新發突發傳染病疫情的高危病原。

中國科學院微生物研究所微生物生理與代謝工程重點實驗室研究員嚴景華長期從事治療性抗體和新型疫苗研究，研發了針對MERS冠狀病毒(MERS-CoV)的新型疫苗及在動物模型上有預防和保護作用的MERS-CoV人源化抗體。嚴景華與中科院院士、微生物所微生物與免疫學重點實驗室研究員高福合作，曾率先篩選出Zika病毒人源中和抗體。此次兩個團隊再次合作，面向國家重大需求，在一例RVFV感染的康復病人體內率先分離到高效中和RVFV感染的單克隆抗體。該抗體在小鼠模型上能有效治療RVFV感染，有望成為治療其感染的候選藥物。4月1日，該研究成果以Neutralization mechanism of human monoclonal antibodies against Rift Valley fever virus 為題發表在《自然-微生物學》(Nature Microbiology)上。

RVFV病毒表面含有Gn和Gc兩種囊膜蛋白，是負責病毒與細胞粘附和膜融合的關鍵蛋白。高福團隊曾率先解析白蛉病毒屬重癥伴血小板減少綜合征病毒(SFTSV)與RVFV的Gn的結構。針對RVFV的感染，研究團隊首先檢測到一例RVFV感染患者體內存在高水平的Gn和Gc的結合抗體，說明Gn與Gc可以同時激發人體的免疫反應。因此以Gn和Gc為“誘餌”，研究團隊從康復患者的體內篩選到8株結合Gn及1株結合Gc的抗體。然后，通過細胞水平的中和實驗，研究團隊發現靶向Gn的抗體具有極高的中和活性。相比之下，分離到的Gc抗體則顯示出較弱的中和活性。相應地，在小鼠感染模型上，Gn特異性抗體也顯示良好的預防和治療RVFV感染的效果，而Gc抗體則無明顯保護作用。研究團隊進一步通過流式分析發現Gn抗體可以阻斷Gn蛋白以及RVFV病毒粒子對易感細胞的粘附，而Gc抗體則沒有這樣的效果。這些結果說明Gn抗體通過結合到病毒粒子上的Gn，阻斷病毒與細胞的粘附，從而中和RVFV的感染。研究團隊分別解析了Gn與4株中和抗體的復合物結構，鑒別出Gn的結構域I(domain I, DI)上存在3個中和抗體結合位點(A，B與C)，其中抗原位點A與B是中和抗體的結合熱點，超過半數的Gn抗體都靶向A與B。

此項研究首次揭示出RVFV感染人體時Gn是優勢抗原，并且Gn上存在至少2個中和抗體的結合熱點，這為RVFV疫苗的設計提供重要的理論基礎。更為重要的是，研究團隊篩選、分離到的高效人源中和抗體將成為預防和治療RVFV感染的重要候選藥物。

嚴景華課題組副研究員王奇慧、碩士研究生馬桐，中科院北京生命科學研究院副研究員吳燕以及地壇醫院感染性疾病診療中心主任醫師陳志海共享文章第一作者。該研究也得到北京地壇醫院傳染病研究所教授曾輝、中科院上海巴斯德研究所研究員王頌基、德州大學健康醫學中心(休斯頓)教授安志強、中國食品藥品檢定研究院研究員王軍志、中國CDC研究員梁米芳、中國醫學科學院教授秦川的協助與支持。該項研究受到中科院戰略性先導科技專項(B類)、國家科技重大專項等的支持。嚴景華與高福同時受到國家自然科學基金創新研究群體支持。

關鍵詞： 科學 裂谷熱病毒治療性抗體