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近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心頭頸專科陸雪官教授領(lǐng)銜其團(tuán)隊(duì)，歷經(jīng)近4年探索并完成了一項(xiàng)人乳頭瘤病毒(HPV)相關(guān)口咽癌免疫微環(huán)境特征的轉(zhuǎn)化研究。通過采用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，首次揭示了HPV相關(guān)口咽癌內(nèi)存在一類兼具激活與耗竭表型的CD161+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)亞群，其產(chǎn)生與HPV感染密切相關(guān)，并在臨床樣本中證明，CD161+CTL較CD161-CTL具有更強(qiáng)的免疫應(yīng)答功能，其T細(xì)胞功能耗竭可通過免疫檢查點(diǎn)阻斷而得到有效逆轉(zhuǎn)，且腫瘤內(nèi)CD161+CTL浸潤(rùn)程度與治療反應(yīng)和生存率正相關(guān)。該研究為HPV相關(guān)口咽癌治療敏感性的預(yù)測(cè)，以及未來抗腫瘤免疫的靶點(diǎn)選擇提供了新的方向。該研究成果在線發(fā)表于國際醫(yī)學(xué)期刊《癌癥免疫學(xué)研究》。

論文發(fā)表。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院供圖

HPV陽性口咽癌發(fā)病猛增，免疫微環(huán)境或是提升療效的“秘鑰”

HPV相關(guān)口咽癌是具有獨(dú)特臨床和生物學(xué)特性的一類頭頸部腫瘤，近年來在口咽癌中占比迅猛增長(zhǎng)，也受到國際腫瘤學(xué)界的廣泛關(guān)注。陸雪官表示，以往國內(nèi)對(duì)HPV相關(guān)口咽癌的認(rèn)識(shí)較為不足，其發(fā)病率也被嚴(yán)重低估。而根據(jù)其團(tuán)隊(duì)對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院患者數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)， HPV陽性患者在所有口咽癌中占比近60%，與歐美國家?guī)缀醭制健PV相關(guān)口咽癌發(fā)病的發(fā)病率的增加以及低齡化趨勢(shì)長(zhǎng)對(duì)更多患者造成了健康威脅，也對(duì)臨床診療提出了更多挑戰(zhàn)。

據(jù)介紹，只要治療得當(dāng)，HPV相關(guān)口咽癌的整體預(yù)后要顯著優(yōu)于其他HPV陰性患者。近年來，放療、化療和免疫治療的綜合運(yùn)用給更多患者爭(zhēng)取了非手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，一些敏感患者甚至有機(jī)會(huì)在標(biāo)準(zhǔn)治療強(qiáng)度的基礎(chǔ)上作一定減法，在保留優(yōu)越療效的同時(shí)顯著減輕毒副反應(yīng)、提高生活質(zhì)量。而“如何在治療前精準(zhǔn)篩選出治療敏感和預(yù)后良好的患者”則成了亟待回答的一大難題。

越來越多研究顯示，無論是傳統(tǒng)的放療、化療，還是新興的腫瘤免疫治療，其療效都與腫瘤免疫微環(huán)境密不可分。而在HPV相關(guān)口咽癌中，病毒源性癌抗原的存在使其腫瘤微環(huán)境的免疫表型別具特色，在調(diào)動(dòng)眾多固有免疫及適應(yīng)性免疫相關(guān)細(xì)胞及效應(yīng)分子的同時(shí)，也誘導(dǎo)了大量免疫抑制成分，如高浸潤(rùn)密度的Tregs、高水平表達(dá)的免疫耗竭分子等，這一既活化又抑制的現(xiàn)象被解釋為腫瘤的“inflamedphenotype”且與預(yù)后密切相關(guān)。迄今，尚不清楚HPV通過何種細(xì)胞塑造這一免疫特征，以及通過何種互作方式來影響HPV相關(guān)口咽癌的抗腫瘤治療效應(yīng)。

發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)HPV相關(guān)口咽癌治療敏感性的“關(guān)鍵因子”

據(jù)了解，陸雪官團(tuán)隊(duì)從2018年起開始從事HPV相關(guān)口咽癌免疫微環(huán)境的研究。通過與HPV陰性口咽癌配對(duì)的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)在HPV陽性患者中鑒定出可被HPV相關(guān)癌抗原所誘導(dǎo)的CD161+CTL亞群，并證實(shí)CD161的表達(dá)賦予該亞群激活與耗竭表型。與終末耗竭T細(xì)胞不同，CD161+CTL的細(xì)胞毒作用可通過阻斷免疫檢查點(diǎn)而顯著強(qiáng)化，發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用。

研究者猜想，CD161+CTL亞群的存在一定程度上體現(xiàn)了HPV相關(guān)口咽癌“熱腫瘤”的特性，可能部分解釋了其預(yù)后良好的原因。為了進(jìn)一步佐證這一猜想，團(tuán)隊(duì)通過臨床驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)CD161+CTL的高浸潤(rùn)與良好的治療反應(yīng)和延長(zhǎng)的總生存率呈密切正相關(guān)性。

據(jù)悉，陸雪官團(tuán)隊(duì)目前主要聚焦HPV相關(guān)口咽癌的臨床試驗(yàn)和轉(zhuǎn)化研究，相繼開展了以綜合放化療為主的、誘導(dǎo)化療下降低后續(xù)化放療強(qiáng)度的“IChoice”系列臨床研究。此外，團(tuán)隊(duì)還在血漿游離HPV-DNA液體活檢、影像組/轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)療效預(yù)測(cè)等領(lǐng)域同時(shí)展開探索。

關(guān)鍵詞： 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 密切相關(guān) 復(fù)旦腫瘤 抗腫瘤免疫