“這項(xiàng)技術(shù)從3個(gè)層面實(shí)現(xiàn)了‘顛覆性’，即文庫容量從有限到無限;數(shù)據(jù)挖掘從有限到無限;篩選次數(shù)從多次到一次。”清華珠三角研究院人工智能創(chuàng)新中心(下稱“人工智能創(chuàng)新中心”)主任、賽業(yè)生物董事長韓藍(lán)青介紹。今年2月，在科技部主辦的全國顛覆性技術(shù)創(chuàng)新大賽總決賽上，由清華珠三角研究院與賽業(yè)生物科技有限公司(下稱“賽業(yè)生物”)聯(lián)合開發(fā)的“人工智能(AI)輔助基因治療遞送載體腺相關(guān)病毒(AAV)衣殼蛋白篩選技術(shù)”脫穎而出，榮獲總決賽優(yōu)勝獎(jiǎng)。

【資料圖】

2017年，清華珠三角研究院與賽業(yè)生物聯(lián)合共建人工智能創(chuàng)新中心。利用AI技術(shù)對(duì)AAV衣殼蛋白的設(shè)計(jì)與篩選，正是該中心的成果之一。這項(xiàng)技術(shù)有利于保障目的基因遞送至人體內(nèi)的安全性和有效性，這也是解決基因治療行業(yè)技術(shù)瓶頸的重要途徑之一。

清華珠三角研究院與賽業(yè)生物聯(lián)合共建人工智能創(chuàng)新中心。受訪單位供圖

天文數(shù)字里找到“最優(yōu)解”

“作為基因治療領(lǐng)域里應(yīng)用最廣泛的載體，AAV卻存在諸多局限性，因而大家都在嘗試尋找更好的AAV突變體。定向進(jìn)化技術(shù)正致力于攻克此難題。”韓藍(lán)青介紹。

通俗來講，定向進(jìn)化技術(shù)意味著讓“進(jìn)化論”在實(shí)驗(yàn)室的試管里極速上演，再通過人為施加的“壓力”，讓基因的突變過程朝著對(duì)人類研究有益的方向發(fā)展。

舉例而言，傳染性病毒往往有進(jìn)化分支在不斷地產(chǎn)生。自然界中，此過程發(fā)展得較為緩慢，科學(xué)家們需要借助定向突變技術(shù)“加速”病毒的進(jìn)化，以提前尋找應(yīng)對(duì)策略和治療藥物。

用定向進(jìn)化技術(shù)尋找AAV的突變體，就類似這一過程——讓基因遞送載體在一兩年乃至幾個(gè)月內(nèi)，進(jìn)化成一個(gè)人們需要的突變體。

“該技術(shù)的局限性，源自突變具有的無限可能，我們怎樣從中選出一種有益的結(jié)果呢?”韓藍(lán)青說，動(dòng)植物在進(jìn)化時(shí)，非常重要的步驟就是突變。但是，大部分突變對(duì)于生命體是有害的，出現(xiàn)有益的進(jìn)化是極小概率事件。所以，科學(xué)家們在實(shí)驗(yàn)室里開展定向進(jìn)化時(shí)，就要攻克很多難題。

清華珠三角研究院攜手賽業(yè)生物，將AI技術(shù)與生物技術(shù)交叉融合，大大提升了定向進(jìn)化的效率。

AI起到的作用，就是能夠引入大量的突變。“假如我們對(duì)一個(gè)蛋白質(zhì)序列進(jìn)行突變，將每一種可能性都考慮到的‘飽和突變’，往往是一個(gè)天文數(shù)字，利用常規(guī)的物理手段是沒有辦法實(shí)現(xiàn)的。”韓藍(lán)青介紹，這就需要用到AI模型，讓現(xiàn)實(shí)世界中生命體里發(fā)生的“碳基進(jìn)化”，轉(zhuǎn)移到虛擬世界中基于電腦芯片模擬的“硅基進(jìn)化”。

韓藍(lán)青的團(tuán)隊(duì)曾依托超算服務(wù)器，經(jīng)過一整夜迭代完成了基因的40次進(jìn)化。正是在那一次，他們找到了最佳AAV序列。“有了AI輔助，我們可以在一個(gè)超大的可能性空間里去尋找最優(yōu)解。”韓藍(lán)青表示。

“跨界”成果得益創(chuàng)新生態(tài)

前述情形僅僅是AI輔助AAV衣殼蛋白篩選技術(shù)應(yīng)用的“冰山一角”。生物科技產(chǎn)業(yè)中，很多細(xì)分領(lǐng)域都有賴基因載體的選擇。

“例如，怎樣尋找更好的抗體序列，是整個(gè)制藥業(yè)都在關(guān)注的事情。”韓藍(lán)青談到，在抗體篩選上，賽業(yè)生物也在應(yīng)用AI。目前，該公司已在抗體的“人源化”方面有所成就。

韓藍(lán)青舉例解釋了“人源化”。若實(shí)驗(yàn)鼠產(chǎn)生了某個(gè)病毒的抗體，將鼠源抗體直接接種到人體內(nèi)，大概率會(huì)有排異反應(yīng)。通過人工智能，把鼠源序列轉(zhuǎn)變成人源序列，同時(shí)讓它保留著抗體的特性。目前，相關(guān)技術(shù)已取得初步成果。

“我們的最終目標(biāo)是：只要上游科研單位給到我們抗原，我們就能測出抗體序列。”韓藍(lán)青解釋道，盡管這項(xiàng)技術(shù)距離轉(zhuǎn)化落地仍有差距，但只要它發(fā)明成功，就會(huì)在未來的生物制藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

在過去的十幾年里，賽業(yè)生物緊跟創(chuàng)新藥物開發(fā)的賽道，逐步建立了基因工程模式動(dòng)物資源庫、基因治療藥物篩選技術(shù)平臺(tái)等，已服務(wù)了全球數(shù)以萬計(jì)的各類生命科學(xué)研究和藥物開發(fā)。

近年來，在人工智能創(chuàng)新中心的加持下，與賽業(yè)生物聯(lián)合開發(fā)了一個(gè)綜合性的生物大數(shù)據(jù)庫——罕見病數(shù)據(jù)庫。其中部署了很多AI模型，如基因突變致病性預(yù)測、突變剪接預(yù)測等，供罕見病診療研究的科研工作者免費(fèi)使用，助力我國罕見病診療事業(yè)的快速發(fā)展。

“AI與生物科技‘跨界’合作，讓我們團(tuán)隊(duì)變得越來越自信。作為中心負(fù)責(zé)人，我希望團(tuán)隊(duì)未來能產(chǎn)生更多顛覆性技術(shù)，解決一些原來想都不敢想的問題，推動(dòng)產(chǎn)生更多‘從0到1’的成果。”韓藍(lán)青寄望道。

自2006年就已扎根廣州的韓藍(lán)青，感受到了這座“千年老城，其命維新”的萬千氣象。他坦言：“市、區(qū)各級(jí)政府，不斷創(chuàng)造相對(duì)寬松的創(chuàng)新環(huán)境，營造包容試錯(cuò)的探索空間，讓科技工作者能夠自由發(fā)揮，這是非常可貴的。”

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