mRNA的下一站會是罕見病嗎？

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就在6月15日，mRNA巨頭莫德納（Moderna）首席執(zhí)行官斯特凡內(nèi)·班塞爾（Stéphane Bancel）公開表示，莫德納要做一家罕見病公司。有心人也已經(jīng)從該公司的公布的管線中看出了轉(zhuǎn)型的端倪。

這又給新冠疫情之后，mRNA技術(shù)的命運(yùn)走向增加了新的可能性，給緊緊跟隨的后來者，增加了新的不確定性。

mRNA疫苗的市場正在急劇萎縮。2021年到2022年，mRNA疫苗為輝瑞和莫德納分別大賺了780億美元和360億美元，短暫成就了新一代“藥王”。2023年第一季度形勢急轉(zhuǎn)直下，受新冠疫苗收入大幅下降影響，二者第一季度的營業(yè)收入分別同比下滑了26%和70%。

盡管FDA的疫苗和相關(guān)生物制品咨詢委員會全票通過，認(rèn)為FDA應(yīng)該更新新冠疫苗，引入新的針對Omicron毒株的XBB亞型的新疫苗，但是，相關(guān)企業(yè)繼續(xù)靠新冠mRNA疫苗大賺特賺，也不太可能了。

mRNA必須開辟一個(gè)新的市場。作為領(lǐng)頭羊，莫德納的已經(jīng)連續(xù)將mRNA這把快刀刺入了好幾個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域，腫瘤、猴痘、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感、罕見病都在其中，其中最高調(diào)的還要屬腫瘤疫苗。國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)緊緊跟上，甚至有了成果。

正當(dāng)全世界都以為，腫瘤疫苗是mRNA攻占的下一個(gè)城池之時(shí)，莫德納的重心忽然又一個(gè)急轉(zhuǎn)彎，這釋放了什么信號？國內(nèi)企業(yè)又該如何選擇？

mRNA巨頭敗走罕見病

莫德納將主攻方向定為罕見病，是一項(xiàng)情理之中，意料之外的選擇。在其背后，在新冠疫情中立下大功的mRNA技術(shù)，急需一個(gè)新的商業(yè)上的成功來鞏固勝利、穩(wěn)住投資人的信心。不過，目前看來，整個(gè)自證的過程似乎在節(jié)節(jié)敗退。

原本最為莫德納高調(diào)推崇的，還要屬個(gè)性化腫瘤疫苗，這也被行業(yè)人士認(rèn)為是最優(yōu)希望成為mRNA技術(shù)實(shí)現(xiàn)下一個(gè)產(chǎn)業(yè)突破的領(lǐng)域。

按照2021年Nature Review刊發(fā)的一篇文章預(yù)測，到2035年mRNA個(gè)性腫瘤疫苗市場規(guī)模將達(dá)到70億美元到100億美元，風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后回報(bào)率可以達(dá)到32%。拜恩泰科（BioNTech）、莫德納都表現(xiàn)得志在必得。

然而，結(jié)果似乎并不盡如人意。今年4月莫德納在一次醫(yī)學(xué)大會上直接拋出了癌癥疫苗mRNA-4157(V940)聯(lián)合默沙東免疫療法“K藥”（帕博利珠單抗）治療黑色素瘤的一項(xiàng)階段性臨床試驗(yàn)結(jié)果——二者聯(lián)合用于輔助治療將患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%。

研究者認(rèn)為這是該疫苗在二期試驗(yàn)中的勝利，但是市場的反應(yīng)卻超出預(yù)期：莫德納股價(jià)公布數(shù)據(jù)當(dāng)天盤中就跌去了8%左右。這里面既有預(yù)期透支帶來的影響，也因?yàn)檫@個(gè)數(shù)據(jù)確實(shí)不夠驚艷。

要知道就在幾年前，一款代號GP2的腫瘤疫苗公布的二期試驗(yàn)結(jié)果中，所有接受該藥治療的HER2陽性乳腺癌患者，5年隨訪復(fù)發(fā)率為0%！也就是所有的患者都沒有復(fù)發(fā)。

當(dāng)然兩項(xiàng)試驗(yàn)并不能直接拿來對照，但是二者給投資人的感官刺激顯然是有很大落差的。只能說，對于關(guān)注腫瘤疫苗的人們來說，無論mRNA疫苗有沒有希望成為主題曲，眼下也只是以往眾多期待與失望的輪回其中之一。

腫瘤是危害人類生命最嚴(yán)重的疾病之一。全球每年新發(fā)病例約2000萬例，其中中國就占到了20%以上。腫瘤的治療中每年僅藥物的花費(fèi)就超過了1500億美元，攻克癌癥幾乎是全人類共同的夢想。

自從科學(xué)家破解了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，后來又見識到人體免疫力的威力，緊接著于1990年代初發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)黑色素瘤抗原后，就希望可以開發(fā)出一款疫苗可以治療腫瘤。如今這也成為了令科學(xué)界、制藥界非常上頭的項(xiàng)目之一。以mRNA技術(shù)為主導(dǎo)的生物科技公司（biotech），幾乎都有腫瘤疫苗管線。

但最終的勝利則需要更加艱苦的努力，包括：克服腫瘤的差異性、個(gè)人免疫水平的不同，以及有效抗原遞呈效率的不同，參與活化的細(xì)胞類型和活化部位不同等阻礙因素。

簡單來說，與化藥、抗體藥直接將“彈藥”送到人體內(nèi)去對付腫瘤細(xì)胞不同，腫瘤疫苗的作用是通過激發(fā)人體免疫系統(tǒng)來發(fā)揮的，它的基礎(chǔ)是特定腫瘤對應(yīng)著明確的抗原，疫苗可以激發(fā)人體產(chǎn)生特異性的蛋白或者激發(fā)T細(xì)胞免疫記憶，從而消滅腫瘤。

這個(gè)不過程不僅疫苗要有效，人體免疫系統(tǒng)也要有作用。然而實(shí)踐中，腫瘤藥物上市往往是從末線患者開始，這些患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)一片狼藉，實(shí)際上能發(fā)揮的作用已經(jīng)非常有限。

而且腫瘤疫苗相關(guān)的抗原，往往也不只是存在于腫瘤中，在人體其他組織中也會有，這讓針對腫瘤的細(xì)胞的定向打擊很難實(shí)施。

由此可見，mRNA盡管在腫瘤疫苗開發(fā)領(lǐng)域更具有潛力，但是能不能做成，什么時(shí)候能做成，做成以后能發(fā)揮多大的作用，還都是未知數(shù)。

在另一個(gè)看似自然而然轉(zhuǎn)彎的賽道——流感疫苗開發(fā)領(lǐng)域，今年4月份莫德納宣布其首個(gè)候選流感疫苗mRNA-1010三期臨床效果表現(xiàn)不佳。

此后，他們寄希望的RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗，也被輝瑞和GSK兩個(gè)疫苗界老一代天王搶到了先機(jī)——5月、6月GSK和輝瑞針對RSV的重組蛋白先后獲FDA批準(zhǔn)上市，莫德納的mRNA疫苗，本來是以“快”為最大優(yōu)勢，現(xiàn)在卻落到了后面，要想扳回一城，就更不容易了。

接連的挫敗也讓莫德納宣布轉(zhuǎn)向罕見病，頗有一種一路潰敗、無奈之選的色彩。

莫德納的腫瘤疫苗（藍(lán)色）管線與罕見病用藥管線（黃色、粉色）及研發(fā)進(jìn)展情況來自：莫德納官網(wǎng)

罕見病賽道是下一個(gè)風(fēng)口嗎？

過去一年，剛賺到“第一桶金”的莫德納，毫不猶豫地把這桶金砸進(jìn)了更多“無底洞”。2023年莫德納一季度報(bào)顯示，2023年第一季度，莫德納研發(fā)費(fèi)用11億美元，這相當(dāng)于該公司前十年投入研發(fā)總費(fèi)用的73%，相比去年同期也增長了104%。

其在研的47條管線中，36條進(jìn)入了臨床階段。除了新冠疫苗，還有RSV疫苗、流感疫苗、針對新冠病毒和流感病毒起效的二價(jià)疫苗、帶狀皰疹疫苗、個(gè)性化腫瘤疫苗，還有治療罕見病丙酸血癥（PA）的mRNA候選藥物mRNA-3927，以及另一款治療罕見病囊性纖維化(CF)肺部疾病的mRNA吸入劑。

這些項(xiàng)目每一項(xiàng)研究都非常燒錢。按照莫德納在2022年財(cái)報(bào)中透露的計(jì)劃，今年他們用在研發(fā)上的投入將增加到45億美元。這相當(dāng)于疫情前莫德納10年燒掉的資金總額的3倍。

重金投入之下，從近期研究進(jìn)展來看，罕見病確實(shí)有可圈可點(diǎn)的成就。就在今年5月，在美國基因+細(xì)胞治療學(xué)會年會（ASGCT）上，莫德納首次公布了mRNA-3927，也就是罕見病丙酸血癥新療法的I/II期中期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)——接受治療后，患者整體代謝失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)降低了66%。

丙酸血癥，又稱為丙酸尿癥、“檸檬寶寶”，是一種罕見的遺傳代謝病，染色體異常導(dǎo)致丙酸輔酶缺乏，進(jìn)而無法分解蛋白質(zhì)等物質(zhì)，造成代謝物積蓄，使患者“血里有酸”“尿里有酸”，過多的酸可造成患者大腦、心臟等臟器的病變。

根據(jù)報(bào)告，該病在中國浙江和上海近年來發(fā)病率約為0.32/10萬和0.5/10萬，國外發(fā)病率最高可達(dá)100/10萬。治療主要是限制蛋白質(zhì)、高熱量飲食，補(bǔ)充特殊配方奶粉，以減少毒性代謝物的產(chǎn)生，也可使用肝移植，尚無針對該病的藥物獲批。

除了對疾病的治療，mRNA-3927用于丙酸血癥的意義，還在于證明了“細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)替代療法”治療“與特定蛋白質(zhì)功能喪失相關(guān)罕見病”的可行性。除了丙酸血癥，與之類似的甲基丙二酸血癥、糖原貯積病、鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）缺乏癥等，使用mRNA藥物治療，也都看到了初步效果。

如今莫德納布局的罕見病用藥管線中，很多還是幾乎空白，沒有其他玩家進(jìn)入的領(lǐng)域，相比一片“紅?！钡哪[瘤治療，早有巨頭把持的傳染病疫苗領(lǐng)域，這一領(lǐng)域發(fā)展前景無疑更具想象力。

罕見病用藥確實(shí)是非常有潛力的賽道。根據(jù)第三方研究機(jī)構(gòu)智慧芽數(shù)據(jù)，全球已知的7000多種罕見病中，超過90%還沒有有效藥物，涉及超3億患者，其中絕大部分是兒童。此前，因?yàn)榭砷_發(fā)的靶點(diǎn)還很多，藥企往往更傾向選更有市場潛力的方向，比如腫瘤藥等，罕見病受到了冷落。

受到各國政策鼓勵(lì)，少有的幾個(gè)針對罕見病的藥品，大多可以自主定價(jià)，在營收上都有很好的表現(xiàn)。EvaluatePharma發(fā)布的報(bào)告顯示，2023年到2028年，罕見病用藥銷售額增長將近12%，其市場表現(xiàn)將優(yōu)于除了罕見病用藥外創(chuàng)新藥整體表現(xiàn)（增幅約7%）。

全球罕見病用藥（也稱“孤兒藥”）銷售額及占整體處方藥市場的份額（2018-2028年）來自：EvaluatePharma

而且罕見病用藥也被稱為“重磅藥的搖籃”。從藥品獲批上市的規(guī)則上說，那些無藥可用的領(lǐng)域，藥品獲批也更容易，很多廣譜的藥品比如抗癌神藥PD-1，就往往是從小適應(yīng)癥來切入的。

從這個(gè)角度看，莫德納轉(zhuǎn)向罕見病確實(shí)順應(yīng)了新藥研發(fā)的潮流。這一次，中國企業(yè)還跟進(jìn)嗎？

中國創(chuàng)業(yè)者何去何從？

過去兩年，受莫德納、輝瑞/拜恩泰科新冠疫苗的刺激，中國mRNA技術(shù)發(fā)展進(jìn)入了快車道，創(chuàng)業(yè)企業(yè)也在短期內(nèi)快速激增。然而，遺憾的是，他們都沒能趕上新冠疫苗臨床需求最大的時(shí)期，巨大的投入打了水漂。

在莫德納、拜恩泰科轉(zhuǎn)向個(gè)性化腫瘤疫苗研究時(shí)，中國創(chuàng)業(yè)者也在低調(diào)轉(zhuǎn)向這一領(lǐng)域。就在前不久艾博生物、斯微生物、立康生命等，相繼爆出個(gè)性化腫瘤疫苗獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)等突破性消息。

盡管他們中的大多數(shù)還有較為充足的資金，但是，這些錢還是有限的，要渡過漫長的寒冬，把有限的資金押寶在哪個(gè)賽道，就非常關(guān)鍵了。

罕見病確實(shí)是順應(yīng)新藥發(fā)展潮流的選擇。全球范圍看，以罕見病為主營市場的企業(yè)，如渤健，也是非常有市場潛力的玩家，市值和營業(yè)收入都是可觀的——2022年渤健營收101.73億美元，凈利潤29.62億美元，同比增長超71%，總市值已經(jīng)達(dá)到445億美元。

相比傳統(tǒng)的藥物研發(fā)手段，mRNA技術(shù)本來就以研發(fā)速度快、生產(chǎn)效率更高等優(yōu)點(diǎn)著稱。在開發(fā)中可以直接針對患者缺少的酶“編程”，遞送到細(xì)胞內(nèi)起效，從理論上說，既可以更快研發(fā)出藥品，又可以進(jìn)一步降低藥品價(jià)格，對患者來說，是非常好的消息。

對于產(chǎn)業(yè)界來說，mRNA進(jìn)軍罕見病領(lǐng)域，既會帶來關(guān)注度、資金，加速這一領(lǐng)域的發(fā)展，也將成為攪局者，有望讓罕見病用藥靠高定價(jià)來發(fā)展的營銷邏輯發(fā)生改變。

mRNA進(jìn)軍罕見病用藥，確實(shí)是值得期待的。但是對于具體企業(yè)來說，挑戰(zhàn)也是很大的。

從市場競爭上說，近年來，新藥研發(fā)越來越難，大藥廠也在關(guān)注罕見病用藥。比如：2018年日本制藥巨頭武田制藥就曾經(jīng)花掉650億美元，相當(dāng)于其上一財(cái)年收入近4倍，買下了罕見病巨頭夏爾，是當(dāng)年最大的一筆并購。其他如賽諾菲、阿斯利康、羅氏等，也在花重金布局罕見病。

同時(shí)，與mRNA一衣帶水的基因療法也早就錨定了這個(gè)賽道。研究認(rèn)為，80%左右的罕見病與基因序列“出錯(cuò)”有關(guān)。通過基因療法，以及基于基因修飾的細(xì)胞療法等，直接糾正這種錯(cuò)誤，理論上有望治愈罕見病。從作用原理來說，這無疑更加直接，是mRNA技術(shù)有力的對手。

需要注意的是，mRNA技術(shù)實(shí)際上并沒有想象中成熟，盡管新冠疫情加速了產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，也在一定程度上驗(yàn)證了其安全性，但是，這一技術(shù)仍然有許多待研究之處。近期莫德納、輝瑞、拜恩泰科也在面臨各種訴訟，包括專利上的，也包括接種者索賠等。

從這個(gè)角度看，mRNA技術(shù)能否在短期內(nèi)取得下一個(gè)產(chǎn)業(yè)上的突破，這個(gè)突破是不是在罕見病領(lǐng)域，都還是充滿變數(shù)的。

而且新藥研發(fā)本身就是一場豪賭，從立項(xiàng)到三期試驗(yàn)，每一步都充滿驚險(xiǎn)。可以看到，莫德納2014年就曾與另一個(gè)罕見病巨頭亞力兄（Alexion）制藥合作開發(fā)罕見病用藥，但是這一合作并沒有后續(xù)結(jié)果。這一次莫德納能成功嗎？

過去兩年里，快速涌入新冠疫苗開發(fā)的mRNA初創(chuàng)公司，已經(jīng)陷入了困境，在莫德納腫瘤疫苗光環(huán)下，他們曾希望從中發(fā)現(xiàn)生機(jī)，而如今莫德納來了一個(gè)急轉(zhuǎn)彎，又把他們甩到了新的十字路口。

經(jīng)過新冠疫情一戰(zhàn)，mRNA技術(shù)的“狂熱信徒”，也早已不只是生物科技公司，賽諾菲等傳統(tǒng)巨頭也都加大了投資力度。這些都在加劇mRNA賽道出線的難度。

在這個(gè)賽道上，任何人拿在手里的果實(shí)、到嘴邊的鴨子，都可能功敗垂成或隨時(shí)被對手截胡。對于手里籌碼有限的中國初創(chuàng)公司來說，緊緊跟隨已經(jīng)不是最好的選擇了，或許只有選定賽道，背水一戰(zhàn)才有出路。

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