T細(xì)胞分為αβ T細(xì)胞和γδ T細(xì)胞。αβ T細(xì)胞受體(TCR)依賴于目標(biāo)細(xì)胞表面的MHC分子來(lái)識(shí)別多肽抗原，感知“敵人”的存在。這一概念奠定了眾多醫(yī)療技術(shù)的理論基礎(chǔ)。但從20世紀(jì)80年代初開(kāi)始，γδ T細(xì)胞陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)在腫瘤、感染以及自身免疫疾病的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。深入了解γδ T細(xì)胞的生物學(xué)機(jī)制有望拓展醫(yī)學(xué)技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域，擺脫αβ T細(xì)胞的傳統(tǒng)框架。

在早期研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)腫瘤和病原體可以產(chǎn)生一類被稱為“膦抗原”的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)能夠激活人體外周血中最大類的γδ T細(xì)胞。但令科學(xué)家困惑的是，這類γδ T細(xì)胞如何能感知這些隱藏在靶細(xì)胞內(nèi)部的膦抗原。

(相關(guān)資料圖)

2003年，張永輝開(kāi)始著手研究膦抗原的化學(xué)結(jié)構(gòu)。2019年，張永輝團(tuán)隊(duì)的博士生楊云云解析了膦抗原與BTN3A1蛋白胞內(nèi)段的晶體，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度證實(shí)BTN3A1在γδ T細(xì)胞識(shí)別“敵人”中的重要性。

“不過(guò)γδ T細(xì)胞受體對(duì)腫瘤及病原體的感知異常靈敏，而膦抗原與BTN3A1的結(jié)合強(qiáng)度遠(yuǎn)不足以高效激活γδ T細(xì)胞。”張永輝介紹。2020年，張永輝團(tuán)隊(duì)的另一博士生袁琳潔發(fā)現(xiàn)在這一過(guò)程中，BTN3A1存在“免疫伙伴”BTN2A1。而此次發(fā)表在《自然》上的研究成果，則很好地展示了膦抗原如何像“分子膠水”一樣，促進(jìn)BTN3A1與BTN2A1在靶細(xì)胞內(nèi)部的緊密結(jié)合。

“‘分子膠水’這一自然現(xiàn)象已被發(fā)現(xiàn)30余年，但很少與免疫監(jiān)視相關(guān)。我們的研究展示出免疫進(jìn)化過(guò)程中，這種機(jī)制成為一種實(shí)現(xiàn)高效免疫監(jiān)視的策略。”張永輝解釋，兩個(gè)蛋白協(xié)同作用，共同參與了對(duì)膦抗原的捕獲，因此使γδ T細(xì)胞具有“超強(qiáng)”免疫監(jiān)視能力，即使在腫瘤及病原體中存在的少量膦抗原，也能夠被高效“鎖定”。

那么膦抗原促使靶細(xì)胞內(nèi)部的BTN3A1與BTN2A1蛋白“粘在”一起后，信號(hào)又是如何從內(nèi)部傳導(dǎo)至外部，供γδ T細(xì)胞受體感知呢?

膦抗原交聯(lián)BTN3A1和BTN2A1胞內(nèi)域后，誘導(dǎo)胞外域的表位暴露，從而有效地與TCR結(jié)合。

為了深入解析這一分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)采用了一系列實(shí)驗(yàn)手段，并得出了結(jié)論，即靶細(xì)胞內(nèi)部的BTN3A1與BTN2A1結(jié)合后，誘導(dǎo)了BTN3A1與BTN2A1胞外表位的暴露，從而有效地與γδ T細(xì)胞受體結(jié)合，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)γδ T細(xì)胞的激活。

“除了靈長(zhǎng)類動(dòng)物外，我們?cè)谘蝰勥@一物種中也捕獲到了膦抗原的分子膠水行為，這對(duì)理解γδ T細(xì)胞的進(jìn)化非常重要。”該論文的另一通訊作者郭瑞庭教授補(bǔ)充道。

“這項(xiàng)研究揭示了基于γδ T細(xì)胞的TCR-T細(xì)胞療法的快速路徑，就是通過(guò)一種藥物分子替代膦抗原，執(zhí)行分子膠水的功能，使γδ-TCR能夠高效地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞和感染細(xì)胞，對(duì)于推動(dòng)TCR-T細(xì)胞療法具有一定指導(dǎo)作用。”張永輝表示。

?(受訪者供圖)

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