8月21日，《細胞》刊發(fā)北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民課題組合作的最新研究論文。該研究以生物信息學(xué)數(shù)據(jù)整合為支撐，系統(tǒng)刻畫了自然殺傷（NK）細胞在不同癌癥類型和組織之間的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境（TME）特異富集、殺傷功能異常的NK細胞亞類，揭示了NK細胞與微環(huán)境中其他組分的潛在調(diào)控關(guān)系。

研究的主要發(fā)現(xiàn)。（課題組供圖）?

(資料圖片僅供參考)

論文通訊作者之一張澤民告訴《中國科學(xué)報》，這一工作創(chuàng)新性地整合利用大規(guī)模單細胞數(shù)據(jù)，揭示了NK細胞中的基因表達模式轉(zhuǎn)變，捕捉了腫瘤免疫微環(huán)境的NK細胞亞群組分變化，為未來通過更全面的整合分析手段探索新的生物標志物和治療靶點提供了助力，也為藥物研發(fā)提供更準確、更全面的數(shù)據(jù)支持。

近些年來，通過生物信息學(xué)方法賦能新技術(shù)，解讀復(fù)雜現(xiàn)象，已經(jīng)成為探索和解決重要科學(xué)問題的強大助力。

不同的癌癥類型是否有共同的免疫功能異常特征？相同的免疫組分是否在不同組織和條件下保持功能的一致？不同類型的癌癥、不同的患者為什么會對免疫治療產(chǎn)生差異的響應(yīng)？這些問題的解決將會極大推動腫瘤免疫治療的發(fā)展。

本研究收集整理了大量公開的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，涉及24種癌癥類型，包括了來自716名患者和47名健康對照的1223個樣本的NK細胞單細胞表達譜數(shù)據(jù)。

研究者克服了數(shù)據(jù)整合的多項難點，包括高精度分離NK細胞、去除復(fù)雜的批次效應(yīng)等，首次在泛癌水平系統(tǒng)地鑒定到了14類NK細胞亞群，并詳細地刻畫了各類群的表型和功能多樣性。

基于整合的數(shù)據(jù)資源，研究人員發(fā)現(xiàn)NK細胞的亞群組成在不同癌癥類型間表現(xiàn)出了明顯的偏好性，腫瘤、癌旁組織和外周血中的NK細胞亞類分布也具有明顯的差異。通過轉(zhuǎn)錄組定量分析，敏感性和特異性檢驗等生物信息技術(shù)篩選，研究者發(fā)現(xiàn)RGS1特異高表達在非血液來源的NK細胞上。該發(fā)現(xiàn)為后續(xù)進一步研究NK細胞的組織浸潤提供了新的研究方向，也進一步突顯了通過整合數(shù)據(jù)分析研究關(guān)鍵生物學(xué)問題的可行性。

進一步關(guān)注腫瘤微環(huán)境，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中高度富集一群DNAJB1陽性的NK細胞。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)該群細胞具有功能失調(diào)的表型，包括殺傷性下降、抑制受體上升、高表達應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)蛋白等，因此研究者將這一群細胞命名為腫瘤相關(guān)NK細胞。

與經(jīng)典認知的NK細胞的更高豐度有益于腫瘤患者的生存狀態(tài)不同，研究者發(fā)現(xiàn)TaNK細胞的富集與多種癌癥類型的不良預(yù)后、及免疫治療的耐藥顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明了TaNK細胞具有重要的生物學(xué)和臨床應(yīng)用價值，為后續(xù)開發(fā)NK細胞相關(guān)的免疫治療方法提供了新的思路。

北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院PTN項目博士生唐非、BIOPIC/生命科學(xué)學(xué)院博士生李金虎為該論文的并列第一作者，BIOPIC助理研究員王東方、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)彭慧教授、BIOPIC副研究員朱琳楠為該論文的共同通訊作者。昌平實驗室博士生亓璐及張澤民實驗室其他成員為本研究做出了重要貢獻。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛院士為本研究提供了重要幫助。

研究得到了國家自然科學(xué)基金和北京市科學(xué)技術(shù)委員會的資助。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.034

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